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qian yan
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专家共识/指南（206）：双歧杆菌三联活菌应用共识
双歧杆菌三联活菌散/胶囊包含长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌3种益生菌。长双歧杆菌主要定植于结肠或直肠区域；嗜酸乳杆菌主要栖息在人体小肠中段；粪肠球菌在动物整个消化道均可定植，且在下消化道中的含量可能高于上消化道。因此，该制剂的3种菌株组成了在不同肠道部位和条件下均可生长和发挥作用的联合菌群。长双歧杆菌可代谢产生短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)，并刺激肠道细胞释放抗炎细胞因子或抑制促炎细胞因子释放，发挥平衡肠道菌群、调节免疫和修复肠道屏障等作用。嗜酸乳杆菌具有抑菌作用，可修复受损的肠道屏障，同时耗氧并产生酸性物质，形成有利于长双歧杆菌生长的厌氧、弱酸环境。粪肠球菌定植力强，可抑制有害菌的繁殖，同时自身迅速繁殖并消耗氧气，为另2种益生菌提供适宜的生长环境。双歧杆菌三联活菌散/胶囊可直接补充胃肠道内的正常生理性细菌，通过协同不同菌株的功能发挥防治消化系统疾病的作用。
获批准适应证：双歧杆菌三联活菌散适应证包括肠道菌群失调引起的腹泻、腹胀，轻中度急性腹泻，以及慢性腹泻。双歧杆菌三联活菌胶囊适应证包括肠道菌群失调引起的急慢性腹泻、便秘，轻中度急性腹泻，慢性腹泻和消化不良、腹胀，以及辅助治疗因肠道菌群失调引起的内毒素血症。随着研究的深入，该制剂在多种成人和儿童消化系统疾病中的应用也越来越受到临床医师关注。
一、适应症
A. 成人患者
1．胃肠道疾病
陈述1 双歧杆菌三联活菌散/胶囊可减少幽门螺杆菌根除治疗引起的胃肠道不良反应，可能有助于提高患者治疗的依从性和根除率。
陈述2 双歧杆菌三联活菌胶囊有助于抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)的防治。
陈述3 双歧杆菌三联活菌散/胶囊单独使用或与解痉剂联合使用可治疗成人IBS。
陈述4 双歧杆菌三联活菌散/胶囊可能用于治疗部分成人活动期溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，并预防UC复发。
陈述5 双歧杆菌三联活菌散/胶囊联合胃肠促动药或聚乙二醇等缓泻剂，可用于防治成人功能性便秘。
陈述6 双歧杆菌三联活菌胶囊与莫沙必利联合使用有助于改善胃动力，可用于成人功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)或糖尿病性胃轻瘫的辅助治疗。
陈述7 双歧杆菌三联活菌胶囊可作为辅助治疗，用于防治化学治疗相关性腹泻(以下简称化疗相关性腹泻)。
陈述8 腹盆腔放射治疗(以下简称放疗)的同时使用双歧杆菌三联活菌散/胶囊可能预防放射性肠炎。
陈述9 双歧杆菌三联活菌胶囊联合抗菌药物可能用于治疗成人细菌性肠炎。
2．肝脏疾病
陈述10 双歧杆菌三联活菌散/胶囊可用于治疗肝脏代谢性疾病，如代谢相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD)或酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)，以改善肝功能。
陈述11 双歧杆菌三联活菌胶囊可改善肝硬化患者的肠道菌群失调和肠道屏障功能，可能预防肝硬化自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)，甚至在一定程度上降低肝性脑病恶化率。
陈述12 双歧杆菌三联活菌胶囊有利于调节肠道菌群，可作为辅助治疗在一定程度上可能改善肝癌患者的肝功能。
3．其他消化系统疾病
陈述13 双歧杆菌三联活菌散/胶囊对于防治结直肠癌患者的术后感染并发症和调节肠道菌群具有一定益处。
陈述14 辅助使用双歧杆菌三联活菌胶囊可能用于治疗胆囊切除术后患者的腹泻。
B. 儿童消化系统疾病中的临床应用
1．胃肠道疾病
陈述15 双歧杆菌三联活菌散/胶囊可能成为是儿童轮状病毒性肠炎的辅助用药。
陈述16 双歧杆菌三联活菌散可用于防治婴幼儿呼吸道感染继发腹泻。
陈述17 双歧杆菌三联活菌散/胶囊可用于防治儿童AAD。
陈述18 双歧杆菌三联活菌散/胶囊可考虑用于防治儿童功能性便秘。
双歧杆菌三联活菌散/胶囊可在限定条件下(如在常规治疗药物基础上)用于防治儿童功能性便秘。推荐使用剂型和剂量如下：年龄<1岁和1~6岁推荐散剂，年龄<1岁推荐用量为1 1.5=””>6岁推荐胶囊剂，推荐用量为1粒/次、2次/d。
陈述19 双歧杆菌三联活菌散/胶囊可配合其他药物用于治疗儿童FD，以改善临床症状。
双歧杆菌三联活菌散/胶囊可提高儿童FD临床疗效，改善临床症状，为临床医师提供了新的启发。针对儿童FD，该制剂使用剂量参考如下。散剂：年龄<5岁推荐用量为1.0 2.0=””>8岁推荐用量为2粒/次、2次/d。
2．肝胆系统疾病
陈述20 双歧杆菌三联活菌散/胶囊可作为新生儿黄疸或高胆红素血症的辅助治疗。
近年来，使用益生菌治疗新生儿黄疸越来越受关注。一项meta分析显示，双歧杆菌三联活菌散/胶囊联合常规治疗可提高总有效率(OR＝3.36，95%CI 2.14~5.27，P<0.001)，并有效减少患儿黄疸持续天数(MD＝-2.13，95%CI -2.63~-1.62，P<0.001)，加快黄疸消退，推荐用量为0.5 g/次、3次/d。大量RCT证据支持双歧杆菌三联活菌散/胶囊联合光疗、茵栀黄等常规治疗对新生儿黄疸具有确切疗效。在肝酶诱导剂、光疗等综合治疗基础上，双歧杆菌三联活菌胶囊可作为辅助治疗促进胆红素分解和排泄，减少肠道重吸收未结合胆红素。因此，双歧杆菌三联活菌散/胶囊对于新生儿黄疸或高胆红素血症可能是一种有效的辅助治疗手段。
陈述21 双歧杆菌三联活菌散/胶囊可用于防治新生儿和婴儿胆汁淤积。
双歧杆菌三联活菌散/胶囊可作为胆汁淤积患儿的防治手段，使用剂量参考如下：散剂推荐用量为0.5 g/次、3次/d；胶囊剂推荐用量为0.21 g/次、2次/d。
新生儿的器官和功能尚未发育成熟，胎龄过小或超低体重的患儿在应用益生菌制剂时仍需慎重考虑。根据最新的网格meta分析和系统综述数据，含乳酸杆菌或双歧杆菌等的益生菌制剂可用于胎龄≤37周、出生体重约2 500 g的早产儿，或胎龄<32周、出生体重<1 500 g的极低体重早产儿的消化系统疾病治疗。尽管如此，临床上这些患儿应用益生菌产品时仍需权衡风险和获益。
3．其他儿科消化系统疾病
陈述22 对于胎龄<32周、出生体重<1 500 g的极低体重早产儿，可使用双歧杆菌三联活菌散作为防治新生儿喂养不耐受的辅助治疗。
喂养不耐受是新生儿，特别是早产儿常见胃肠功能紊乱疾病，其发病机制尚不明确，胃肠激素水平异常引起的胃肠道功能紊乱可能是其致病原因之一。一项RCT研究发现，单独补充双歧杆菌三联活菌散相较于温水对照组，可显著降低早产儿(胎龄<35周)喂养不耐受发生率；在采用早期肠内营养策略或混合营养支持治疗的基础上加用双歧杆菌三联活菌散治疗，也可改善极低出生体重新生儿(胎龄为29~34周，出生体重为1 000~1 499 g)的喂养不耐受；双歧杆菌三联活菌散联合非营养性吸吮治疗、早期微量喂养可通过促进胃动素和胃泌素分泌而加快喂养不耐受早产儿(胎龄为28~36周，出生体重为1 250~2 500 g)的恢复。在早产儿中应用双歧杆菌三联活菌散时仍需权衡风险和获益。
二、临床用药管理
1．与抑酸药或铋剂联合使用
陈述23 双歧杆菌三联活菌散/胶囊可与含有抑酸药或铋剂的幽门螺杆菌标准根除治疗方案联合使用，但使用时应与抑酸药或铋剂分开服用。
在常规用药基础上加用双歧杆菌三联活菌散/胶囊的联合治疗方案对多种消化系统疾病具有更显著的疗效，且未见报告其会增加严重安全性问题。在幽门螺杆菌标准根除治疗中，需要使用抑酸药物。临床研究表明，在含质子泵抑制剂和铋剂的幽门螺杆菌根除疗法中添加益生菌(如罗伊氏乳杆菌)治疗安全、有效。14 d的联合治疗方案可使患者的幽门螺杆菌根除率达96%，同时加用益生菌可降低恶心、呕吐和腹部不适等不良反应发生率。虽然目前仍缺乏相关研究证据验证，但双歧杆菌三联活菌作为益生菌，与抑酸药同时使用可能减弱其疗效，而铋剂可能杀灭活菌，因此均建议分开服用。
2．与抗菌药物联合使用
陈述24 双歧杆菌三联活菌散/胶囊与抗菌药物联合使用时，应分开服用，间隔服用时间≥2 h；或采用序贯疗法，以降低药物间的疗效影响。
在炎症性疾病等多种消化系统疾病的常规治疗和幽门螺杆菌根除治疗中需使用抗生素。近年来的观点认为，益生菌能在幽门螺杆菌根除治疗中增强抗生素的作用，以达到更好的治疗效果，并保持宿主胃肠道菌群平衡。包含抗菌药物的标准三联或含铋剂的四联方案联合双歧杆菌三联活菌散/胶囊也在消化性溃疡等疾病中被广泛使用。
双歧杆菌三联活菌散/胶囊对大部分抗菌药物敏感，如青霉素、氨苄西林、亚胺培南、红霉素等。因此，与抗菌药物同时服用可能影响其疗效，联合用药方案需考虑用药时机，建议与抗菌药物分开时间服用。
目前，国内外研究中关于在抗生素方案中添加益生菌的菌株类型、剂量和治疗时间等带来的影响并不明确。根据上海信谊药厂有限公司药物研究所出具的抗生素对双歧杆菌三联活菌散/胶囊体内定植的影响的质量检查报告，双歧杆菌三联活菌散/胶囊与抗生素错时4 h服用对乳酸杆菌和粪肠球菌在实验动物胃和肠道组织的定植均无影响，可作为参考。在临床应用中，RCT研究结果显示双歧杆菌三联活菌胶囊用于成人幽门螺杆菌根除治疗时需与抗生素服用间隔时间>3 h，或选择餐后2 h再服用双歧杆菌三联活菌胶囊。老年消化性溃疡治疗研究报道需在服用抗菌药物2~4 h后再服用双歧杆菌三联活菌散。因此，双歧杆菌三联活菌散/胶囊与抗菌药物治疗间隔服用时间应≥2 h。也有研究采用益生菌与标准四联序贯疗法根除幽门螺杆菌以避免益生菌与抗生素的相互作用，也可作为一种选择方案。
3．与其他药物联合使用
鞣酸、药用炭、酊剂等具有抑制、吸附或杀灭活菌的作用，根据双歧杆菌三联活菌散/胶囊说明书提示，该制剂不应与上述药物合用。
4．用法与用量
陈述25 建议个体化应用双歧杆菌三联活菌散/胶囊治疗，不同人群和年龄段患者应选择适宜的方案和用法、用量，避免过度使用。
由于肠道菌群在不同年龄人群中具有不同特点，肠道菌群紊乱的程度和方式也存在个体差异，因此，建议个体化选择益生菌制剂。对于特殊人群或有风险人群，如存在免疫抑制或免疫力低下等，使用益生菌制剂需考虑获益与风险。
双歧杆菌三联活菌散/胶囊的常规剂型中，胶囊剂量为210 mg/粒，散剂包括1 g/包和2 g/包2种规格。成人患者常规用法与剂量建议以说明书推荐为主，即胶囊剂2~4粒/次、2次/d；散剂2 g/次、3次/d，餐后0.5 h口服。针对儿童消化系统疾病患者，常规用法和用量如下。胶囊剂：推荐用量为1粒/次、3次/d。散剂：年龄≤1岁推荐用量为0.5 g/次、3次/d；年龄>1~6岁推荐用量为1 g/次、3次/d；年龄>6岁推荐用量为2 g/次、3次/d；新生儿推荐用量为0.5 g/次、2次/d。散剂与胶囊剂的有效累积用量应基本保持一致，散剂可用温开水冲服，婴幼儿可将胶囊内药粉用温开水或温牛奶冲服。
目前，双歧杆菌三联活菌散/胶囊的长期疗效与安全性数据有待进一步的研究补充，其使用周期建议遵循个体化方案，根据患者症状和耐受情况可适当延长使用周期。
三、安全性
陈述26 双歧杆菌三联活菌散/胶囊总体不良反应较少，在制订治疗方案时应遵循合理用药原则，综合考虑获益与风险。
益生菌的安全性问题一直广受关注，目前尚未见报道双歧杆菌三联活菌散/胶囊存在治疗相关的严重不良反应。多中心RCT研究结果显示该制剂与抗菌药物联合使用时不良反应发生率未见增高，与ASA联合使用的不良事件发生率低于ASA单药(RR＝0.66，95%CI 0.53~0.82)，表明其具有良好的安全性。
根据中国药品不良反应监测系统数据(http：//www.adrs.org.cn/)，双歧杆菌三联活菌散/胶囊均报告为一般不良反应，胶囊剂常见不良反应(报告例次≥10次)包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、瘙痒、皮疹、头晕；散剂常见不良反应包括瘙痒、皮疹、恶心。尽管益生菌的应用已普遍被认为是安全的，但部分菌种仍可能存在一定的不良反应，包括感染、使易感个体发生过度免疫刺激、产生有害代谢产物，以及具有抗生素耐药基因转移风险等。因此，双歧杆菌三联活菌散/胶囊作为一种益生菌制剂，在临床应用中仍需综合考虑安全性风险和注意事项，合理选择用药，同时其长期安全性数据也仍需继续监测。
在选择用药剂型时需注意双歧杆菌三联活菌胶囊制剂中含有乳糖，因此乳糖不耐受患者需慎用此剂型。目前关于益生菌在过敏患者中的作用尚不能完全确定。双歧杆菌三联活菌散剂成分中含有脱脂奶粉，对于少数有牛奶蛋白过敏的患者仍需慎用散剂。虽也有研究发现补充双歧杆菌可通过调节肠道菌群平衡而减少婴儿对牛奶蛋白过敏的发生，但双歧杆菌三联活菌散/胶囊对牛奶过敏患儿的疗效仍需进一步研究。
对于妊娠期和哺乳期患者，服用益生菌不易到达胎儿的体循环或对胎儿造成伤害。在一项菲律宾的RCT研究中，母体妊娠期和哺乳期补充益生菌具有良好的耐受性和安全性，甚至对婴儿12个月时的体重和身高增加有益。有meta分析显示妊娠期糖尿病患者补充益生菌并未报告与其相关的不良反应。因此，双歧杆菌三联活菌散/胶囊具备在妊娠期和哺乳期患者中安全使用的可行性，必要时可作为治疗选择。
健康和免疫功能低下个体的免疫系统对益生菌的反应可能不同，如在癌症患者中，极少数病例可能会出现益生菌相关的菌血症。尽管有关益生菌是否会引发菌血症仍缺乏充分证据，但存在免疫抑制或免疫力低下的人群在使用益生菌制剂时，仍需考虑获益与风险。
